即日起實施！《注射劑包裝系統(tǒng)密封性指南》、《注射劑生產(chǎn)所用塑料組件相容性指南》發(fā)布！

發(fā)布時間：2023-11-24 來源：http://www.captchaservice.com 分類：公司新聞次瀏覽

? ? ? ? 昨日，國家藥監(jiān)局藥品審評中心發(fā)布了《化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南（試行）》和《化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)所用的塑料組件系統(tǒng)相容性研究技術(shù)指南（試行）》，并自發(fā)布之日起實施！

? ? 為指導(dǎo)化學(xué)藥品注射劑的研發(fā)，在國家藥品監(jiān)督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南（試行）》和《化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)所用的塑料組件系統(tǒng)相容性研究技術(shù)指南（試行）》（見附件1、2）。根據(jù)《國家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布程序的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2020〕9號）要求，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審核同意，現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行。

特此通告。

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心

2020年10月21日

附件1

化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南

（試行）

一、概述

包裝系統(tǒng)是指容納和保護藥品的所有包裝組件的總和，包括直接接觸藥品的包裝組件和次級包裝組件。本技術(shù)指南主要適用于化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)。注射劑的包裝系統(tǒng)應(yīng)能保持產(chǎn)品內(nèi)容物完整，同時防止微生物侵入。

包裝系統(tǒng)密封性（package integrity），又稱容器密封完整性（container–closure integrity），是指包裝系統(tǒng)防止內(nèi)容物損失、微生物侵入以及氣體（氧氣、空氣、水蒸氣等）或其他物質(zhì)進入，保證藥品持續(xù)符合安全與質(zhì)量要求的能力。包裝系統(tǒng)密封性檢查（package integrity test），或稱為容器密封完整性檢查（container–closure integrity test, CCIT），是指檢測任何破裂或縫隙的包裝泄漏檢測（包括理化或微生物檢測方法），一些檢測可以確定泄漏的尺寸和/或位置。

本技術(shù)指南主要參考國內(nèi)外相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則和標準起草制訂，重點對注射劑包裝系統(tǒng)密封性檢查方法的選擇和驗證進行闡述，旨在促進現(xiàn)階段化學(xué)藥品注射劑的研究和評價工作的開展。

本技術(shù)指南的起草是基于對該問題的當前認知，隨著相關(guān)法規(guī)的不斷完善以及藥物研究技術(shù)要求的提高，本技術(shù)指南將不斷修訂并完善。

二、總體考慮

注射劑包裝系統(tǒng)的泄漏類型主要包括：

1）微生物的侵入；

2）藥品逸出或外部液體/固體的侵入；

3）頂空氣體含量改變，例如，頂空惰性氣體損失、真空破壞和/或外部氣體進入。

注射劑包裝系統(tǒng)密封性質(zhì)量要求可分為：

1）需維持無菌和產(chǎn)品組分含量，無需維持頂空氣體；

2）需維持無菌、產(chǎn)品組分含量和頂空氣體；

3）要求維持無菌的多劑量包裝，即包裝被打開后，防止藥品使用過程中微生物侵入和藥品的泄漏。

應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點開展注射劑包裝系統(tǒng)密封性的相關(guān)研究。

注射劑包裝系統(tǒng)密封性符合要求，通常是指包裝系統(tǒng)已經(jīng)通過或能夠通過微生物挑戰(zhàn)測試。廣泛意義指不存在任何影響藥品質(zhì)量的泄漏?；诳茖W(xué)研究和風險評估，應(yīng)考慮包裝組成和裝配、產(chǎn)品內(nèi)容物以及產(chǎn)品在其生命周期中可能暴露的環(huán)境等確定最大允許泄漏限度。如果一個包裝系統(tǒng)的泄漏不超過其最大允許泄漏限度（Maximum allowable leakage limit，MALL，附件），則認為該包裝系統(tǒng)密封性良好。

包裝系統(tǒng)密封性研究開始于產(chǎn)品的開發(fā)階段，并持續(xù)貫穿整個產(chǎn)品生命周期。

（1）在產(chǎn)品開發(fā)初期應(yīng)進行包裝密封系統(tǒng)設(shè)計選擇和質(zhì)量控制，包括包裝組件系統(tǒng)來源、物理指標、部件尺寸、匹配性等；

（2）產(chǎn)品工藝的開發(fā)，注意對與密封性相關(guān)的關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)進行研究和控制；

（3）密封性檢查方法的開發(fā)和驗證，關(guān)注方法選擇及靈敏度，方法需進行合理驗證；

（4）穩(wěn)定性初期和末期外其他時間點可采用包裝系統(tǒng)密封性測試作為無菌檢查的替代；

（5）商業(yè)化生產(chǎn)中建立包裝系統(tǒng)密封性的檢查和控制措施，注意收集和積累泄漏和密封性測試數(shù)據(jù)，有益于發(fā)現(xiàn)和規(guī)避損害包裝密封性的操作偏離；

（6）藥品上市后變更可能影響包裝密封性時，應(yīng)考慮對其包裝系統(tǒng)密封性進行再評估和再驗證。

三、包裝系統(tǒng)密封性研究驗證及生命周期的管理

1、包裝密封系統(tǒng)的設(shè)計選擇

產(chǎn)品包裝的設(shè)計選擇應(yīng)基于注射劑的質(zhì)量需求（如產(chǎn)品的無菌性和頂空氣體的維持），考慮產(chǎn)品內(nèi)容物、生產(chǎn)工藝、穩(wěn)定性需求、儲存和分發(fā)環(huán)境、產(chǎn)品最終使用方式等。確定包裝形式，選擇包裝組件，并建立嚴格的物理指標，部件尺寸及偏差、匹配性要求等的控制標準。

2、產(chǎn)品工藝開發(fā)及驗證

產(chǎn)品工藝開發(fā)階段需關(guān)注影響包裝密封性的關(guān)鍵因素，如關(guān)鍵步驟、工藝條件、生產(chǎn)線及該包裝系統(tǒng)的歷史經(jīng)驗。

注射劑包裝系統(tǒng)的密封性應(yīng)當經(jīng)過驗證，為提供在最嚴格條件下密封完整性的證據(jù)，驗證樣品通常模擬工藝最差條件進行生產(chǎn)。檢測樣品應(yīng)包括模擬最差工藝條件下生產(chǎn)的樣品，還要考慮產(chǎn)品的儲運、使用等對包裝系統(tǒng)密封性的影響。包裝開發(fā)和后續(xù)驗證的目的是保證采用可靠的工藝，在規(guī)定的運行參數(shù)下，持續(xù)生產(chǎn)出質(zhì)量可靠、包裝符合要求的產(chǎn)品。

3、包裝密封性檢查方法的選擇

包裝密封性檢查應(yīng)考慮包裝的類型、預(yù)期控制要求，根據(jù)藥品自身特點、生產(chǎn)工藝和藥品生命周期的不同階段，結(jié)合檢查方法的靈敏度和適用性等，基于風險評估，選擇適宜的密封性檢查方法。

密封性檢查方法分為確定性方法和概率性方法兩大類。下表列舉了常用的密封性檢查方法供參考：

^a參考國內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則給出了氣體泄漏率和相對應(yīng)的泄漏孔徑尺寸的數(shù)據(jù)，對應(yīng)關(guān)系在理論上是大致相當，而非絕對。具體數(shù)值會隨產(chǎn)品包裝、檢測儀器、檢測方法參數(shù)和測試樣品制備等不同而變化。

氣體泄漏率與泄漏孔徑尺寸關(guān)系

密封性檢查方法優(yōu)選能檢測出產(chǎn)品最大允許泄漏限度的確定性方法，并對方法的靈敏度等進行驗證。如方法靈敏度無法達到產(chǎn)品最大允許泄漏限度水平或產(chǎn)品最大允許泄漏限度不明確，建議至少采用兩種方法（其中一種推薦微生物挑戰(zhàn)法）進行密封性研究，對兩種方法的靈敏度進行比較研究。微生物挑戰(zhàn)法建立時需關(guān)注微生物的種類、菌液濃度、培養(yǎng)基種類和暴露時間等。

4、包裝密封性檢查方法驗證

密封性檢查方法需進行適當?shù)姆椒▽W(xué)驗證。重點關(guān)注方法靈敏度的考察，靈敏度是指方法能夠可靠檢測的最小泄漏率或泄漏尺寸，目的在于找出微生物侵入或其它泄漏風險與泄漏孔隙類型/尺寸之間的關(guān)系，進而明確檢測方法的檢出能力。通過挑戰(zhàn)性重復(fù)測試存在和不存在泄漏缺陷的包裝確認方法靈敏度。

方法驗證需設(shè)立陰性及陽性對照樣品。陰性對照系指不存在已知泄漏孔隙的包裝容器，而陽性對照系指采用激光打孔、微管/毛細管刺入等方法制造已知泄漏孔隙的包裝容器。概率性檢測方法（如微生物挑戰(zhàn)法、色水法等）驗證時，采用多個不同孔隙尺寸的陽性對照樣品，對明確檢出概率與泄漏孔隙尺寸間的關(guān)系尤為重要。陰性和陽性對照品可采用正常工藝處理的組件，按待測產(chǎn)品的典型方式進行組裝。

用于驗證的包裝樣品批次和數(shù)量主要基于包裝產(chǎn)品的復(fù)雜性、產(chǎn)品的質(zhì)量需求和生產(chǎn)商之前的經(jīng)驗積累，根據(jù)風險評估結(jié)果制定。

5、穩(wěn)定性考察的密封性要求

注射劑穩(wěn)定性考察初期和末期進行無菌檢查，其他時間點可采用包裝系統(tǒng)密封性檢查替代。采用的密封性檢查方法應(yīng)進行方法學(xué)驗證。

6、擬定生產(chǎn)階段的密封性檢查

擬定生產(chǎn)階段的密封性檢查應(yīng)采用經(jīng)過驗證的測試方法。

保證包裝系統(tǒng)密封性主要取決于良好的產(chǎn)品設(shè)計（包裝的選擇）及產(chǎn)品生產(chǎn)過程的控制，而不僅僅依靠在線性能測試或最終產(chǎn)品的檢驗，因為并非所有的包裝系統(tǒng)密封性缺陷都能夠被輕易檢測到。

基于風險評估，以及產(chǎn)品開發(fā)、驗證、生產(chǎn)階段積累的包裝密封性數(shù)據(jù)，開展商業(yè)化生產(chǎn)密封性檢查。熔封的產(chǎn)品（如玻璃或塑料安瓿等）應(yīng)當作100%的密封性檢測，其他包裝容器的密封性應(yīng)當根據(jù)操作規(guī)程進行抽樣檢查。對于大容量軟袋包裝等風險較高的產(chǎn)品，建議在工藝驗證中增加一定樣品量的密封性檢查，確認擬定的包裝材料、生產(chǎn)工藝的可行性；在商業(yè)化生產(chǎn)中科學(xué)制定取樣計劃，增加取樣數(shù)量和頻次；具備條件的進行100%密封性檢查。

7、藥品上市后的變更研究

當包裝設(shè)計、包裝材料和/或生產(chǎn)工藝條件等變更可能影響包裝密封性時，應(yīng)考慮對產(chǎn)品包裝系統(tǒng)密封性進行再評估和再驗證。

四、附件

最大允許泄漏限度

最大允許泄漏限度（Maximumallowable leakage limit，MALL）是指產(chǎn)品允許的最大泄漏率或泄漏尺寸，即在這個泄漏率或泄漏尺寸下，不存在任何影響產(chǎn)品安全性和質(zhì)量的泄漏風險，可保證產(chǎn)品在貨架期內(nèi)及使用過程中符合相應(yīng)的理化及微生物質(zhì)量要求。

確定包裝系統(tǒng)的最大允許泄漏限度通?；诳茖W(xué)和風險，應(yīng)綜合考慮包裝組成和裝配、產(chǎn)品內(nèi)容物以及產(chǎn)品在其生命周期中可能暴露的環(huán)境。有研究表明，剛性包裝上直徑約為0.1μm的孔隙，液體泄漏的風險很小；而直徑約為0.3μm的孔隙存在微生物侵入的風險。對于無需維持頂空氣體的剛性包裝，可采用6×10^-6mbar·L/s的最大允許泄漏限度值，相當于直徑介于0.1~0.3μm的孔隙，選擇這個保守的最大允許泄漏限度可確保較低風險的微生物侵入或液體泄漏，可不進行用于表征漏洞尺寸的額外的微生物或液體侵入挑戰(zhàn)研究。

五、參考文獻

1. 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心. 《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》（2020年第2號）

2. 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）（衛(wèi)生部令第79號）

3. 《藥品GMP指南無菌藥品》中國醫(yī)藥科技出版社, 2011.

4.《藥品生產(chǎn)驗證指南》化學(xué)工業(yè)出版社, 2003.

5. USP <1207>Package integrity evaluation-sterile products.

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7. USP <1207.2>Package Integrity Leak Test Technologies.

8. USP<1207.3>Package Seal Quality Test Technologies.

9. PDA Journal of Pharmaceutical Science andTechnology,

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10. FDA. Guidance for Industry: Container andClosure System

Integrity Testing in Lieu of Sterility Testingas a Component of

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11.Guazzo DM, Singer DC, Stevens-Riley M, etal. Proposed revisions to general chapter sterile productpackaging—integrity evaluation <1207>. Stimuli to the revision process. PharmacopeialForum. 2014, 40(5).

12. FDA. Guidance forIndustry - Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics(Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation). 1999.

附件2

化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)所用的塑料組件系統(tǒng)相容性研究技術(shù)指南（試行）

化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)過程使用的塑料組件系統(tǒng)，可能與液體接觸并發(fā)生相互作用，導(dǎo)致相關(guān)浸出物的產(chǎn)生和積累。浸出物在液體中持續(xù)存在并最終傳遞至終產(chǎn)品中，可能影響產(chǎn)品質(zhì)量和/或患者安全。

為科學(xué)選擇化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)過程中使用的塑料組件系統(tǒng)，確保塑料組件系統(tǒng)符合其預(yù)期用途，根據(jù)化學(xué)藥品注射劑研發(fā)技術(shù)要求，借鑒國內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則及標準，起草本技術(shù)指南，旨在闡述一種基于科學(xué)和風險的研究思路來開展注射劑生產(chǎn)過程中使用的塑料組件系統(tǒng)的相容性研究。制劑申請人作為第一責任主體，對確保生產(chǎn)使用的塑料組件系統(tǒng)符合預(yù)期用途負有最終責任。

本技術(shù)指南適用于化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)過程中直接接觸液體的管路類、濾器類、密封件類、配液袋類等塑料組件系統(tǒng)。考慮到接觸時間短、相容性風險低，用于稱量、轉(zhuǎn)移、配料的輔助類塑料組件系統(tǒng)通常不在本指南范圍內(nèi)，但若經(jīng)分析存在風險，亦可參照本指南進行研究。

本技術(shù)指南的起草是基于對該問題的當前認知，也可采用經(jīng)證明科學(xué)合理的其他替代方法。隨著相關(guān)法規(guī)的不斷完善以及藥物研究技術(shù)要求的提高，本指南將不斷修訂完善。

一、總體考慮

化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)過程使用的塑料組件系統(tǒng)的相容性風險通常來源于與液體接觸后產(chǎn)生的相關(guān)浸出物。在化學(xué)藥品注射劑研究工作中，制劑申請人作為責任主體，應(yīng)基于風險評估及必要的相容性研究，確認化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)中使用的塑料組件系統(tǒng)的適用性。

制劑申請人/藥品生產(chǎn)企業(yè)在選擇組件系統(tǒng)時，應(yīng)全面了解所用組件系統(tǒng)的材質(zhì)及其表征、牌號/型號、生產(chǎn)過程中使用步驟、使用前預(yù)處理方式、與液體的接觸條件（如接觸時間、溫度、面積等）等信息，對組件系統(tǒng)類型、液體特點、生產(chǎn)工藝等可能引入終產(chǎn)品浸出物的多個維度進行科學(xué)評估，基于風險評估結(jié)果開展相應(yīng)的相容性研究工作。申請人也需關(guān)注塑料組件系統(tǒng)可能對藥液組分產(chǎn)生吸附，注意進行研究。

二、組件系統(tǒng)的選擇原則

材料表征是組件系統(tǒng)選擇使用的前提。塑料材料一般應(yīng)滿足鑒別、生物反應(yīng)性、物理化學(xué)特性、添加劑、可提取元素（如有必要）等方面的相關(guān)要求。

組件系統(tǒng)生產(chǎn)商應(yīng)對所選材料的質(zhì)量充分把關(guān)，避免使用有毒有害的添加劑，做到從源頭控制風險。

制劑申請人/藥品生產(chǎn)企業(yè)在選擇組件系統(tǒng)時，應(yīng)加強生產(chǎn)商審計，對組件系統(tǒng)的質(zhì)量及其生產(chǎn)商的質(zhì)量保證體系進行全面評估，關(guān)注材料法規(guī)符合性聲明、特殊關(guān)注物質(zhì)的聲明或承諾（如添加劑種類、用量限度符合性等）、檢驗報告或質(zhì)量符合聲明等。

三、風險評估

風險評估是進行相容性研究的前提和基礎(chǔ)，有利于指導(dǎo)后續(xù)相容性研究方案的科學(xué)設(shè)計。

考慮到組件的相容性風險通常來源于組件與生產(chǎn)液體接觸后產(chǎn)生的相關(guān)浸出物，風險評估應(yīng)充分考慮浸出物在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生并且能夠持續(xù)保留至終產(chǎn)品這兩大要素。風險評估的具體過程及方法由申請人建立，并在申報資料中詳細說明風險評估具體方法及依據(jù)。在確定具體評估方法時，申請人應(yīng)考慮到影響浸出可能性和持續(xù)存在的可能性的眾多因素。風險評估維度建議關(guān)注以下方面：（1）接觸材料或組件系統(tǒng)的化學(xué)和物理性質(zhì)，體現(xiàn)材料或組件系統(tǒng)的浸出傾向；（2）接觸液體的化學(xué)性質(zhì)，體現(xiàn)液體的浸出能力；（3）接觸條件，體現(xiàn)浸出的驅(qū)動力；（4）浸出物被制劑工藝消除或稀釋的能力；（5）與產(chǎn)品有關(guān)的固有風險，如劑型、臨床使用劑量、臨床治療時間等?？赏ㄟ^對每個維度建立分值，確定高、中、低風險級別。

申請人也可結(jié)合自身產(chǎn)品和工藝特點，及既有經(jīng)驗，自行建立風險評估方法。

對于不同規(guī)格的注射劑產(chǎn)品，申請人可以通過提交相關(guān)依據(jù)來支持該組件系統(tǒng)在不同規(guī)格產(chǎn)品之間的適用性，包括但不限于：組件系統(tǒng)的組成材料和加工工藝、發(fā)揮的功能、生產(chǎn)過程中使用條件和預(yù)處理方式、產(chǎn)品臨床使用等相同。

四、提取研究

根據(jù)風險評估開展相應(yīng)的提取研究工作。原則上，風險級別越高，所需的研究工作越深入全面。對于低風險級別，僅需開展部分簡化的化學(xué)測試，如不揮發(fā)物（NVR）、紫外吸光度（UV）等，而高風險級別則需要全面嚴格的化學(xué)測試（包括有機提取物測試），以獲取完整的有機提取物概況，必要時，進行元素雜質(zhì)測試。

根據(jù)自身產(chǎn)品特點，下表中的研究工作可供參照。

風險級別	*生物反應(yīng)性^[8]***	提取試驗
風險級別	*生物反應(yīng)性^[8]***	提取溶劑	提取物測試
低	無需測試	50%乙醇水	???NVR ???UV吸收
中	細胞毒性測試¹	50%乙醇水	?低風險測試 ?有機提取物測試
高	細胞毒性測試體內(nèi)測試	pH3的酸性提取液 pH10的堿性提取液 50%乙醇水²	?低風險測試 ?有機提取物測試 ?元素測試（如果需要）³

¹若不符合細胞毒性測試要求，則該組件系統(tǒng)不適用，無需再開展體內(nèi)測試。

²?pH3的酸性提取液：取14.9g氯化鉀溶解于1L純化水中，配制成0.2mol/L的氯化鉀溶液。用0.2mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH至3±0.1。另也可采用0.1mol/L的磷酸或其他酸調(diào)節(jié)?pH值。

pH10的堿性提取液：取14.2g磷酸氫二鈉溶解于1L純化水中，并用0.1mol/L的鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至10±0.1。

50%乙醇水：如500mL純化水和500mL乙醇。

³是否開展提取元素的測試應(yīng)由組件系統(tǒng)使用者評估。

開展提取試驗時，申請人應(yīng)對提取方式、溶劑、提取比例、溫度、時間等進行合理選擇和設(shè)計。提取方式建議采用動態(tài)方式（如攪拌或者循環(huán)），模擬實際生產(chǎn)工藝且強度不低于實際生產(chǎn)的情況，或采用其他科學(xué)合理的方法并說明選擇依據(jù)；提取溶液可選擇pH3的酸性提取液、pH10的堿性提取液、50%乙醇水，同時根據(jù)液體特點，考慮極性、pH、離子強度等因素，適當對提取溶液進行替換或者調(diào)整；提取溶液的用量應(yīng)保證組件系統(tǒng)表面積與溶液體積比在合適范圍內(nèi)；提取溫度和時間通常不低于實際生產(chǎn)過程中組件系統(tǒng)和液體之間的接觸溫度和時間；提取過程中組件系統(tǒng)的處理方式一般應(yīng)與實際使用時的處理方式保持一致。

提取試驗完成后需對試驗結(jié)果進行分析和評估。NVR、UV等測試結(jié)果可提示提取物的相關(guān)特征信息。有機提取物檢測結(jié)果的分析及評估可參考《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等相關(guān)指南，需注意選擇適當?shù)姆治龇椒?，設(shè)置合理的報告限度，關(guān)注提取物概況的全面分析。元素測試結(jié)果分析和評估可參考ICH Q3D。

對于硅膠管，需要關(guān)注有機溶劑的耐受性（尤其是含醇類的處方），除可能的抗氧劑和增塑劑外，尤其關(guān)注硅橡膠低聚物成分（如D3D4D5D6環(huán)硅氧烷類）。對于過濾器，應(yīng)對其結(jié)構(gòu)組件、濾膜、支撐層和密封圈進行整體考慮，重點關(guān)注抗氧劑和增塑劑、聚合物單體和寡聚物、硅橡膠低聚物（如環(huán)硅氧烷物質(zhì)）、多環(huán)（多核）芳烴類物質(zhì)。除以上關(guān)注物質(zhì)外，還需關(guān)注對未知提取物質(zhì)的分析和研究。

考慮到擬評估的提取物是基于提取試驗得到的，提取條件可能無法充分有效的模擬實際使用條件，評估主要目的是為組件系統(tǒng)的選擇提供支持信息。如提取研究結(jié)果提示存在風險，需慎重評估，根據(jù)風險程度決定是繼續(xù)使用或是更換。

五、浸出研究

根據(jù)提取研究結(jié)果，如需要進一步開展浸出試驗，可參照相關(guān)包材相容性研究指南的思路開展研究，合理設(shè)計試驗，基于可提取物信息分析預(yù)測潛在目標浸出物，重點關(guān)注提取研究檢出量較大的、檢測靈敏度低的或毒性高的物質(zhì)，應(yīng)證明在實際生產(chǎn)接觸方式和條件下浸出物不會帶來安全性風險或?qū)Ξa(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。

六、參考文獻

1.?化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求（國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心2020年2號）

2.?化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）（國家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第14號）

3.?化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）（國食藥監(jiān)注[2012] 267號）

4.?《藥品與包裝相容性理論與實踐》化學(xué)工業(yè)出版社?2019年

5. YBB00012003-2015?細胞毒性檢查法

6. USP PF<665> Plastic Materials, Components, and Systems Used in the Manufacturing ofPharmaceutical Drug Products and Biopharmaceutical Drug Substances andProducts.

7. USP PF<1665> Characterization of Plastic Materials, Components, and Systems Used inthe Manufacturing of Pharmaceutical Drug Products and Biopharmaceutical DrugSubstances and Products.

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